2018年12月12日
醫療監管機構為基因治療進行了一波臨床研究。
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| 圖片來源：Sam Falconer |
For rare genetic diseases that affect the young, such as a neurodegenerative condition called spinal muscular atrophy, gene therapies bring much-needed hope — a chance for the child to live a relatively normal life. But they also raise serious fears about their efficacy and the potential risks that accompany irreversible one-off treatments.
對於影響年輕人的罕見遺傳疾病，例如稱為脊髓性肌萎縮的神經退行性疾 病，基因療法帶來了急需的希望 - 讓孩子過上相對正常的生活。 但他們也對其功效以及伴隨不可逆轉的一次性治療帶來的潛在風險表示嚴重擔憂。
自然觀的一部分：基因療法
平衡這些希望和恐懼的責任在於歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品和藥物管理局（FDA）。 他們作為治療守門人的資格很快將通過大量臨床試驗進行測試。 FDA專員斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示，今年美國食品和藥物管理局預計將接受約250項申請，開始進行新細胞和基因治療的臨床試驗。
面對生物學理解和治療傳遞技術的快速進步，這兩個監管機構正在為臨床試驗制定新的指南，並準備就哪些藥物批准進行營銷做出艱難的決定。 但憑藉他們在數百項早期研究中的經驗，這些機構相信他們可以像對待任何其他新療法一樣有效地評估基因療法。
規範安全
基因治療長期以來一直受到極少數死亡的困擾，最初是在1999年的美國臨床試驗中，然後在幾年後的歐洲研究中。 然而，過去十年中一系列成功的臨床試驗為這些治療方法的進展創造了足夠的信心。
2017年12月的一個里程碑是FDA批准的體內基因治療產品，來自賓夕法尼亞州費城的Spark Therapeutics的Luxturna。 Luxturna治療由一種名為RPE65的基因突變引起的罕見的遺傳性眼病，該基因可導致失明。
另一個是2018年8月宣布，在臨床研究開始之前，美國國立衛生研究院（NIH）重組DNA諮詢委員會在遺傳醫學誕生之初就已開始進行臨床研究，因此不再需要對基因療法進行審查。 Gottlieb和美國國立衛生研究院院長弗朗西斯柯林斯在一篇論文中寫道：“現在已經沒有足夠的證據表明基因治療的風險是完全獨特和不可預測的 - 或者該領域仍然需要特殊的監督，而這種監督不屬於我們現有的確保安全的框架。”今年早些時候發表（ FS Collins＆S.Gottlieb N.Engl.J.Med.379,1393-1395; 2018 ）。
即便如此，這類新藥仍然存在嚴重風險。 “並不是人們會說：'哦，這一切都很安全，不要擔心'，”血液學家兼Spark主席Katherine High說。 “現在我們真的有一些參數，我們可以在其中工作。”
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外科醫生使用Luxturna，這是美國食品和藥物管理局批准的首個體內基因療法，用於治療患有遺傳性眼病的男孩。 圖片來源：Ed Shipman /馬薩諸塞州的眼睛和耳朵
她指出，例如，先前的試驗已經收集了大量關於通過腺相關病毒（AAV）傳遞的Luxturna等療法的證據，特別是對於全身給藥或眼睛等常見靶向組織。這種AAV療法通常在肝臟中產生短期免疫應答，但是這個問題通常可以通過使用類固醇來治療。 “對於其他目標組織，或者高於人們迄今為止使用過的劑量，您可能需要額外的信息，”High說。 “實際上有很多方法可以克服免疫反應，這是進行臨床研究和尋找答案的問題。”
蓋恩斯維爾佛羅里達大學鮑威爾基因治療中心主任Barry Byrne表示，現在宣布今天的基因治療安全還為時尚早。 “他的經驗非常有限，”他警告說，“還有很多工作要做，以了解如何在各種條件下使用它們。”
有許多未解決的問題，例如，如果接受AAV提供的基因療法的患者之前曾暴露於某種形式的病毒，或者基因療法產生的蛋白質因為免疫系統尚未接受過培訓而引發反應，會發生什麼？ Byrne補充說，將它們視為'自我'。 但他認為，正在出現避免或控制此類免疫問題的策略。
當進入臨床研究時，新形式的基因療法遞送和作用機制有時不能達到預期的效果。 2018年9月，總部位於加利福尼亞州里士滿的Sangamo Therapeutics報告了人體內第一次基因編輯試驗的初步結果，該療法用於治療罕見的代謝性疾病，稱為亨特綜合徵。 該疾病主要影響男性，引起許多嚴重症狀，目前治療需要每週注射一次酶。 但最初的Sangamo試驗未能證明臨床獲益，現在他們繼續服用更高的劑量。
監管機構正在尋求為這些新興的基因編輯療法提供更多指導。 EMA高級醫療官員Hans-Georg Eichler表示，EMA和FDA正在共同努力“以避免我們兩人之間的分歧”。 “在一般的基因治療中，我們喜歡相信我們知道主要風險是什麼，但你永遠不會知道，”艾希勒說。 “明天，一些全新的東西可能會突然出現。 但這並不是說患者不應該接受基因治療。“
更好的設計
鑑於基因療法的新穎性和潛在的風險和回報，他們的讚助商傾向於在開發早期就開始與監管機構合作 - 通常很早。 “理想情況下，當你設計臨床前開發時，你會與代理商交談，”馬薩諸塞州劍橋市生物技術公司Bluebird Bio的監管副總裁Anne-Virginie Eggimann說。 “您可以與他們就設計該計劃進行一般性討論，以及您如何看待您的首次人體臨床試驗。”10月，Bluebird Bio向EMA提交了針對其LentiGlobin基因療法的營銷申請，旨在治療一種稱為輸血依賴性β-地中海貧血的罕見血液病。
與LentiGlobin一樣，提交給FDA的基因治療研究新藥（IND）申請中約有70％用於治療罕見疾病。 大多數這些病症首先出現在兒童時期，其中大多數具有毀滅性的結果。 但是，通常不可能進行包括大量受試者和對照組的正常臨床試驗。
“我們知道在這些情況下你必須要有一定的靈活性，這正是我們通常在公司早期討論時所討論的，”艾希勒說。 “我們進行談判，看看我們如何能夠在這種情況下獲得最好的效果。”
鑑於許多罕見的遺傳性疾病襲擊兒童的破壞性，父母經常要求加速臨床試驗。 但開發商強調降低安全標準不是一種選擇。 “我真的理解孩子患有嚴重疾病的父母的緊迫感，”高說。 “另一方面，這是一個你不能有兩個安全標準的領域。”
試驗贊助商和監管機構也擔心候選產品的製造方式，以及產品如何隨著時間的推移而受到製造過程變化的影響。 使用生物材料製作基因療法是一個非常複雜的過程，每一步都必須確保極高的質量。 大多數學術實驗室和生物技術創業公司缺乏足夠的專業知識和設備，足以在商業規模上生產商業級療法。目前很少有生物製造設施提供這樣的服務，並且這些操作因目前臨床試驗的治療數量而過載。 隨著試驗的進展，需要改善製造工藝，同時保持產品的一致性以保持監管機構的滿意度，這些困難更加複雜。
“製造業是我們必須以不同的方式思考的問題，因此我們可以在第一時間做到正確，”負責基因治療的馬里蘭州Silver Spring生物製品評估與研究中心主任彼得馬克斯說。
英國政府商業孵化器細胞與基因療法彈射器首席臨床官員杰奎琳巴里說：“人們常常在實驗室工作台上進行小規模的開發，他們需要擴大規模，擴大思路。” “我們很早就嘗試與他們合作，轉向一個良好的製造過程，並收集數據，支持臨床試驗階段之間產品的發展，而無需回頭重做研究。”
基因療法還需要對產品批准延長多年的患者進行隨訪，因為這些一次性治療的長期影響根本不為人所知。 “臨床醫生必須抓住這個想法，”艾希勒說。“在我們對待時，我們必須確定患者的經歷 - 無論好壞 - 必須以某種方式反饋給決策者，並為長期知識的產生做出貢獻。”
尋求批准
歐洲和美國在批准基因療法方面有著截然不同的法律和監管制度。 主要區別在於FDA負責監督臨床試驗，而EMA則沒有。 為了在歐盟的28個成員中進行臨床試驗，“你必須得到主管當局和該成員國倫理委員會的批准，”巴里說。您還必須獲得使用轉基因生物（GMO）的批准。 然而，“臨床試驗指令和GMO指令在每個國家的翻譯略有不同，”她指出。
此外，在歐洲和美國，參與決策的結構不同，Eggimann說。 在EMA，來自各州的委員會成員會面以做出有關營銷批准的決定。 在FDA，相應部門的審核人員在整個生命週期中都會跟踪候選藥物。
但是這兩個機構採用類似的數據驅動方法來評估藥物安全性和有效性，通常在這個過程中積極合作。 例如，他們每年都會舉行幾次基因療法的電話會議。 “我們都知道這個領域存在很多不確定因素，而且我們希望彼此保持這麼多新的發展，”艾希勒說。
兩家機構都在2018年發布了基因治療指南的重大更新。例如，FDA根據疾病類別提出了初步建議草案，從血友病，視網膜疾病和罕見疾病開始。 它還為某些製造流程和長期患者隨訪要求添加了框架草案。 EMA還徹底改革了其基因治療框架。 例如，它重新設計了關於交付機制的設計，製造，表徵和測試的指導。
“隨著該領域獲得越來越多的經驗，需要提交以開展臨床研究的內容的大致輪廓更明確地成為焦點，”High說。 “你發現這些反映在FDA和EMA提供的指導文件中。”
基因治療開發人員擔心這些機構缺乏足夠的專家來處理細胞和基因治療的新浪潮，FDA估計到2021年每年將達到1000例。“他們沒有足夠的人來處理這種工作量，“高說。
“對於FDA來說，問題始終圍繞著預算，並且能夠擁有適當的技術和人員來履行他們的承諾，”位於康涅狄格州丹伯里的全國罕見疾病組織總裁Peter Saltonstall說。
基因治療仍處於早期階段，但到目前為止，開發人員通常會將這兩個機構視為合作夥伴。 “我根本沒有把這些機構視為障礙，”拜恩說。 “他們現在擁有如此多的與讚助商互動的機制，他們總是與讚助商聯繫，以推動這些代理商的發展。”
Eggimann同意。 “監管機構一直非常支持創新和基因治療，他們非常渴望學習，”她說。 “我們的挑戰來自科學的新穎性，而不是來自監管方面。”
同時，治療方法繼續向前發展。 其中包括AVXS-101，一種來自伊利諾斯州Bannockburn的AveXis的基因療法。 AVXS-101在治療脊髓性肌萎縮的早期臨床試驗中寄予厚望，這是一種影響兒童的破壞性神經退行性疾 病。 2018年10月，AveXis向FDA和EMA申請上市 - 這是基因治療從實驗室到診所的另一個橋樑。
資料來源：https://translate.google.com/translate?hl=zh-TW&sl=en&u=https://www.nature.com/articles/d41586-018-07641-1&prev=search
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