Omicron 正在促使疫苗製造商超越 SARS-CoV-2 刺突蛋白，並測試 T 細胞免疫或多價是否可以對抗新變體
輝瑞的目標是在 3 月之前準備好 Omicron 特異性 COVID-19 疫苗。假設它獲得批准，它將標誌著自 2020 年 12 月 11 日美國食品和藥物管理局 (FDA) 對該疫苗的初始緊急使用授權以來，其 mRNA 疫苗 Comirnaty 的第一次修訂。變體特異性增強劑還將測試反應性FDA 和其他主要監管機構在扭轉疫苗修訂申請方面的努力。
儘管出現了第一代疫苗，但高度傳播的 Omicron 變異型 SARS-CoV-2 在全球迅速傳播，這表明大流行的絕對不可預測性。隨著新變種的出現，以及現有的 COVID-19 疫苗失去效力，生產商和開發商正在轉向準備變種的疫苗和增強劑；其他人則專注於開發具有廣泛保護作用的疫苗；還有一些人有疫苗來促進他們的T 細胞反應。
但即使 mRNA 和 DNA 疫苗的生產速度非常快，最快的周轉時間也是幾個月，落後於新病毒變體引起的感染激增。“等到可以製造出 Omicron 變體疫苗時，您可能已經出現了具有不同抗原特徵的其他變體，”CSO 和疫苗開發商 Affinivax 的科學創始人 Rick Malley 說，他還擔任兒科傳染病學的主席波士頓兒童醫院的疾病。在缺乏提供跨毒株保護的有效多價疫苗的情況下，追逐變種和提供加強注射將有可能成為默認策略。
總部位於德國的輝瑞和美因茨 BioNTech 於 2021 年 11 月 25 日開始研究 Omicron 特異性 mRNA 疫苗，當時表示，在等待監管部門批准之前，他們預計首批批次將在大約 100 天后（2021 年 4 月）上市。Moderna 的運營時間類似。CureVac 的 CEO Franz-Werner Haas 說：“如果你有一個獲得批准的產品，那肯定會讓事情變得更容易。” 這家總部位於德國蒂賓根的生物技術公司本身正在開發第二代mRNA 疫苗 CV2CoV，該疫苗經過優化以改善抗原表達，此前它的第一個候選疫苗獲得了令人失望的臨床數據。
對於計劃變異型疫苗的 mRNA 疫苗製造商而言，開發始於簡單地改變質粒 DNA 序列，該序列編碼構成疫苗基礎的 mRNA 藥物物質。mRNA分子旨在模仿它們的天然對應物：它們包含一個 5' 帽，可保護分子並確保其穩定性；一個 5' 非翻譯區 (UTR)，其中包含調節元件；編碼靶抗原的開放閱讀框；終止密碼子後的 3' UTR，其中包含進一步的調控元件；和一磷酸腺苷核苷酸的聚（A）尾，可防止酶促降解。轉錄的質粒 DNA 的體外轉錄過程和 DNase 消化沒有改變。配製步驟也是如此，在該步驟中，純化的 mRNA 分子被包裝到脂質納米顆粒中，以實現有效的細胞攝取。“我們通常期望不同的有效載荷將被封裝並由我們的載體以與當前有效載荷相同的效率交付，”Tom Madden 說，溫哥華 Acuitas Therapeutics 的首席執行官兼創始人，該公司為輝瑞-BioNTech 疫苗 Comirnaty 和 CureVac 的疫苗項目設計了脂質納米顆粒輸送系統。“我們喜歡把它想像成聯邦快遞的包裹。不管你在包裹裡放什麼，它都會送到地址。”
考慮到與大規模培養重組細胞系和純化它們產生的蛋白質相關的複雜性，改用新的基於蛋白質的變異疫苗是一個不可避免的緩慢過程。“製造基於 mRNA 或 DNA 的疫苗的速度總是比你必須純化蛋白質的速度更快，”馬利說。基於病毒載體的疫苗也依賴於基於細胞的生產，儘管基於黑猩猩-腺病毒的阿斯利康-牛津疫苗 Vaxzevria 的快速開發和初步批准表明，這種方式也可以支持相對快速的修訂。
幾個小組的目標是通過包括來自幾種變體的 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白表位來開發誘導交叉菌株保護的產品。儘管開發和製造的時間尺度更長，但大流行的不可預測過程——以及 RNA 疫苗的明顯局限性——使這些選擇比 2021 年中期的情況更加現實。
“我認為每個人都同意冠狀病毒不會很快消失，”總部位於倫敦的 Touchlight 首席研究官海倫霍頓說，該公司正在開發一種基於其專有“doggybone”DNA 平台的基於 DNA 的泛冠狀病毒疫苗。“我們已經有大型動物模型的數據表明，狗骨 DNA 可以用比質粒 DNA 更少的 [藥物] 獲得更好的 T 細胞和抗體反應。從本質上講，我們看到了更大的免疫原性，”她說。
SARS-CoV-2 免疫逃逸變體的出現並不令人意外——專家們在大流行的早期階段就預料到了這個問題。第一波疫苗開發人員幾乎完全專注於 S 蛋白，這迅速產生了豐厚的紅利，因為在大流行開始後的一年內，有效的產品就可以大量使用。但它也造成了漏洞，因為 S 蛋白突變和逃避中和抗體反應的能力很快變得明顯。
疫苗和 S 蛋白靶向治療性單克隆抗體的施用對逃逸變體施加了選擇性壓力。回想起來，在 2021 年上半年首次推出疫苗期間出現的高水平免疫只是暫時現象。“我們都必須記住，防止住院和死亡是遊戲的名稱，”馬利說。他補充說，期望對症狀性疾病的保護“可能不再現實”。然而，現有的疫苗仍然可以預防嚴重疾病。根據最近發布的華盛頓州衛生部的數據顯示，35 歲及以上未接種疫苗的人住院的可能性是完全接種疫苗的人的 11 倍；未接種疫苗的老年患者（65 歲及以上）的死亡率是接種疫苗的老年患者的 15 倍。
細胞免疫可能在很大程度上推動了這種保護，但是，因為評估 T 細胞反應比測量中和抗體滴度要麻煩得多，因此支持的證據很少。Gritstone Bio 的首席執行官兼聯合創始人 Andrew Allen 說：“這些數據是高度推論的，這就是該領域令人沮喪的地方。” “T細胞顯然對病毒保護和免疫非常重要，但它們的研究很少，特別是在這些大型疫苗試驗中，因為它很難。”
基於 S 蛋白的疫苗可能會引起 T 細胞和 B 細胞的反應。S 蛋白中的 T 細胞表位可能比抗體識別的表位更高度保守——如果 T 細胞解釋當前針對嚴重疾病和死亡的保護的假設是正確的。Gritstone Bio 在其自我放大的 RNA 疫苗中針對廣泛的 SARS-CoV-2 蛋白，以引發針對尖峰的抗體反應和針對多個 T 細胞表位的細胞反應。該公司表示，來自英國一項正在進行的研究的初步（Omicron 之前）1 期數據顯示細胞對核蛋白、膜蛋白和開放閱讀框 3 的反應。根據該公司的初步基因組分析，在 Omicron 變體中發現的突變對其選擇納入的 T 細胞表位的影響最小：146 個非 S 蛋白表位中的約 2% 可能受到影響。
“從哲學上講，我們必須決定我們認為抗體有多重要，”艾倫說。疫苗製造商仍然不願放棄針對 S 蛋白的中和抗體反應，但其提供的保護水平現在似乎比細胞反應的保護水平更有限——無論是保護的持續時間還是覆蓋範圍。“沒有人準備好扣動扳機，因為我們沒有足夠完整的數據來連接這些點，”艾倫說。“我認為，從科學上講，這是合理和合理的。”
儘管 Omicron 的出現為 COVID 危機增加了新的不確定性，但在過去 12 個月中，COVID-19 疫苗開發商及其眾多製造合作夥伴和供應商的集體能力急劇增加。許多最初阻礙疫苗生產的供應鏈瓶頸已經緩解，儘管它們可能永遠不會完全消除。“在任何復雜的供應鏈中，一旦你解決了一個瓶頸，你就會發現下一個瓶頸——它只是將供應難題轉移到製造中的下一個限制項目，”Madden 說。
就目前的活動規模而言，疫苗製造規模龐大。根據市場分析師 Airfinity 12 月中旬的一份報告，該行業估計在 2021 年生產了 112 億劑 COVID-19 疫苗，並且在 Omicron 出現之前，該行業已準備到 2022 年年中達到 240 億劑。新的製造創新將為全球系統帶來更大的產能、靈活性和速度。
Touchlight 作為疫苗開發商和合同製造組織正在追求雙重 COVID-19 戰略，就產量而言，它正在建設一個巨大的 DNA 製造設施。今年晚些時候，當它投入使用時，它將能夠每月生產多達 1 公斤符合良好生產規範 (GMP) 的 DNA，所有這些都來自僅 7,500 平方英尺的佔地面積。該公司開創了一種新的合成 DNA 物種，稱為“doggybone” DNA，作為 mRNA 疫苗製造商和其他客戶的質粒 DNA 的替代品。多功能基因表達系統，不包含任何細菌 DNA 序列，包括封閉、線性、雙鏈DNA 分子。它可以在體外 GMP 環境中快速生產。“作為一家公司和一項技術，Touchlight 的目標是取代質粒 DNA，成為先進療法製造的主要 DNA 來源，”首席商務官 Tommy Duncan 說。
CureVac 以及開發其 mRNA 疫苗產品組合，正在繼續與特斯拉合作，以創建一種可運輸的 mRNA “打印機”。這包括一個獨立的、自動化的 GMP 生產環境，該環境集成了質粒 DNA 生產、mRNA 合成和脂質納米顆粒製劑，每週產量約為 80,000 劑。準備就緒後，理論上可以迅速部署以遏制疫情或迎合偏遠的偏遠人群。
當然，開發和測試這些無數技術的環境從來都不是理想的。正如老將軍總是在打最後一場戰爭一樣，疫苗開發人員和公共衛生官員似乎總是在與下一場大流行作鬥爭——許多目前正在開發的有前途的疫苗技術可能仍處於早期階段，無法對 COVID-19 產生任何影響。但就疫苗開發和製造而言，在應對這一流行病方面取得的進展仍然很大。公平分配是非常未完成的事情，這使得可以在當地部署的替代疫苗技術比以往任何時候都更有說服力。
資料來源：https://www-nature-com.translate.goog/articles/d41587-022-00001-5?error=cookies_not_supported&code=381e0f1b-2721-4c26-9758-7e9b31aa3424&_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=zh-TW&_x_tr_hl=zh-TW&_x_tr_pto=sc
