生技公司│保健食品│美容保養‧台灣生技發展股份有限公司: 植入式設備可實現響應式膀胱控制

新聞和觀點 2019年1月2日

持續電刺激神經以治療疾病的植入物可導致脫靶效應和疼痛。使用光來調節轉基因神經細胞活性的植入物可能提供一種解決方案。

艾倫T.羅氏

生物電子學的進步已經在使用植入的電子設備治療疾病方面取得了進展。在臨床中，調節控制膀胱功能2的神經細胞的這種方法可以治療稱為膀胱過度活動症的病症，其特徵在於經常迫切需要排尿，有時伴有相關的尿失禁，以及異常大量的膀胱排空事件。用於這種神經調節的常規方法是施加連續的電刺激; 然而，這並不僅僅影響相關的神經細胞，並且可能導致疼痛和脫靶效應3。在自然中寫作，Mickle 等。圖4描述了解決這個問題的潛在方法 - 一種能夠感知和控制大鼠膀胱功能的微型植入裝置。

作者沒有通過直接使用電刺激來調節神經活動，而是利用了一種稱為光遺傳學的成熟技術，其中膀胱中的神經細胞經過基因改造以表達可以抑制神經細胞活化的光敏受體蛋白。 Mickle及其同事在每隻動物的膀胱周圍植入了一個可伸縮的高精度應變傳感器，用於測量膀胱周長隨時間的變化。氣囊傳感器連接到發光二極管（LED）。這些部件通過導線連接到植入腹部的柔性基站裝置。基站通過與外殼籠下方的元件相互作用而無線供電（圖1）。

圖1 | 一種減輕膀胱功能障礙的工程系統。 Mickle 等人。圖4已經開發出一種方法，該方法使用基因工程和植入裝置來產生自調節系統（稱為閉環系統），其調節神經細胞活性以治療大鼠的器官功能障礙。作者使用經基因工程改造的動物在其膀胱中的感覺神經細胞中表達光敏蛋白。植入膀胱的可拉伸傳感器監測器官的周長，並附著在發光二極管（LED）上。這些膀胱組件通過導線連接到腹部的植入式基站電子設備，該設備由動物籠中的發射器無線供電。基站從膀胱的拉伸傳感器接收信息並將其無線傳輸到跟踪膀胱數據的外部用戶接口設備。如果數據表明異常頻繁的膀胱排空，這發生在動物接受分子環磷酰胺（未示出）時，外部裝置將無線信號發送回基站，導致LED開啟。它們的光照抑制了基因工程神經細胞，從而防止了異常高頻率的排尿。

膀胱拉伸傳感器將數據傳送到基站，然後基站將該信息無線傳輸到記錄和監測膀胱功能的外部設備。如果外部設備檢測到膀胱功能異常的跡象 - 例如，不必要的頻繁膀胱排空 - 它將信號無線地發送到基站。這使得LED開啟，導致光介導的膀胱中感覺神經元的抑制，從而影響膀胱排空的頻率。這種類型的佈置稱為閉環系統，其中系統的輸出 - 在這種情況下，氣囊尺寸改變 - 被監視並作為輸入信號反饋到系統中。這在這種情況下是有利的，因為它僅在需要時觸發神經細胞活動的調節，從而提供有針對性的實時控制系統。

作者測試了他們的系統對於管理大鼠注射藥物環磷酰胺時出現的膀胱功能障礙的有效性。與未接受環磷酰胺的動物相比，這引起炎症反應和膀胱排空發作次數的增加。作者的系統檢測到膀胱排空的功能失調模式，從而抑制器官的感覺神經並恢復正常的排尿頻率模式。

閱讀論文：用於光遺傳學外周神經調節的無線閉環系統

 Mickle及其同事的設備是可能的，因為許多最近開發的相關工具。作者需要植入式柔性傳感器和可拉伸電子設備，能夠以不影響器官功能的方式檢測器官尺寸變化5 - 8 。光遺傳學，無線數據和能量轉移領域的發展也提供了系統運行所需的關鍵技術。

作者為其係統選擇的膀胱過度活動功能動物模型揭示了該技術的複雜功能。是否應該探索這種多功能平台是否適合治療其他疾病。 Mickle及其同事的工作可能對緩解器官功能障礙和調節疼痛的努力產生重大影響。然而，通過使用作者的方法，不可能確定膀胱感染引起的疼痛和可能與膀胱功能障礙相關的炎症是否可以減輕，並且使用這種方法抑制感覺神經的效果應該是一個主題進一步調查。

先前已經顯示9 ，對於手術切除的兔心臟在實驗室中保持功能，圍繞心臟的可伸展的套管狀電子裝置可以檢測諸如溫度，pH和機械應變的數據。如果可以修改這種心臟監測設備以結合Mickle及其同事開發的閉環控制系統，它可能提供實時反饋，可用於調節植入泵或套管的活動（稱為心室輔助設備））幫助心臟衰弱的人10,11 。或者，有一天，可以使用閉環系統來檢測胃的伸展並傳遞這些信息以增強飽腹感，作為控制肥胖的一種方式。這種閉環系統是否有可能適應醫療設備，使神經損傷引起的大便失禁患者能夠正常排空腸道？

Mickle及其同事開發的方法有幾個關鍵特徵。使用光學系統調節神經細胞功能比電刺激提供更大的穩定性和時間精確度。符合器官表面的柔性電子器件提供穩定的界面，其中電子設備匹配相關組織的機械特性。如果可以使用來自物理線索的輸入，例如器官幾何形狀的變化，血流動力學或閉環治療裝置中的溫度，這將開闢一種思考如何利用生物傳感用於臨床目的的新方法。與使用諸如血糖監測器中的化學信號或心臟起搏器中的電信號之類的線索的當前傳感器技術相反，相反於關注易於測量的物理線索可以顯著增加評估器官功能的方式的數量。

這項研究提供了一個突破性的演示，說明完全閉環系統如何感知和控制器官功能，但有一些缺點。無線供電機制需要放置在動物籠子下面的裝置，因此需要替代策略來為臨床使用提供無線能量源。另一個缺點是光遺傳學方法依賴於細胞的遺傳修飾。在這種情況下，在通過皮膚和肌肉進行手術切口以暴露膀胱後，通過注射到膀胱壁中，使用病毒將工程化基因導入膀胱細胞。此外，該步驟在裝置植入之前進行一段時間，並且重複進行手術的要求可能對該方法的臨床實施產生障礙。此外，如果系統的一部分發生故障並需要更換，則需要額外的侵入性外科手術來解決問題。

身體對膀胱周圍可伸展傳感器存在的長期反應尚不清楚。還擔心可能發生相關的組織損傷，例如過量纖維結締組織的形成（纖維化），或者是否可能出現對周圍組織的粘連，這可能限制植入功能並對器官功能產生不利影響。

Mickle及其同事通過開發一種能夠對神經系統進行特定和穩定刺激的治療系統，為該領域邁出了重要一步。如果光遺傳學方法被批准用於特定的臨床應用，那麼這種類型的閉環系統可能在推動轉變為使用這種策略來治療人類疾病方面發揮關鍵作用。

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來源：https://www.nature.com/articles/d41586-018-0781